迄今为止，氟尿嘧啶（5-FU）的获得性耐药仍是结直肠癌（CRC）临床治疗所面临的重要挑战之一，而开发目标药物以降低耐药性的努力尚未取得成功。据报道，代谢重编程是肿瘤细胞的重要标志，其赋予肿瘤细胞包括化疗耐药在内的多种恶性表型。CRC中5-FU耐药的葡萄糖代谢重编程事件尚未被评估，且异常的葡萄糖代谢是否会导致CRC对5-FU产生耐药也不清楚。

近日，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）胡三元教授团队在肿瘤学知名杂志Journal of Experimental and Clinical Cancer Research（中科院一区，影响因子11.161）在线发表了题为“ROS/PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signalings activate HIF-1α-induced metabolic reprogramming to impart 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer”的研究论文。山东大学、山东省千佛山医院为该文章独立通讯和第一作者单位，胡三元教授为通讯作者，博士研究生董朔晖为第一作者。本文对5-FU耐药CRC的糖代谢重编程事件进行了详细描述，并指出CRC中增强的糖酵解和磷酸戊糖途径与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达增加有关。团队认为，HIF-1α是5-FU耐药CRC的潜在生物标志物，靶向HIF-1α联合5-FU可能是治疗5-FU耐药CRC的有效治疗策略。

在本研究中，团队建立了三个获得性5-FU耐药的CRC细胞模型，评估葡萄糖和乳酸利用情况，检测中心碳代谢池的变化，以全面评估葡萄糖代谢。并采用慢病毒系统建立稳定的HIF1A基因敲除细胞模型，验证HIF-1α对糖代谢重编程和5-FU耐药的调控作用。还采用多种技术检测CRC患者原发肿瘤和循环肿瘤细胞中HIF-1α的表达水平，评估HIF-1α与患者生存期的相关性。最后，在体内和体外模型中评估了HIF1A基因敲低和药理学抑制对CRC中5-FU耐药的影响。结果发现，HIF-1α诱导的葡萄糖代谢重编程赋予了CRC的5-FU耐药性。HIF-1α在5-FU耐药的CRC细胞系和临床标本中表现出高表达，并且HIF-1α水平升高与CRC患者氟尿嘧啶类药物的化疗失败和低生存率有关。机制上，HIF-1α在5-FU耐药CRC中的上调是通过激活活性氧（ROS）介导的PI3K/Akt信号通路，以及细胞核中β-连环蛋白的异常激活实现的。

胡三元教授团队长期从事减重代谢外科和消化系统肿瘤的基础与临床研究，相关研究发表在Int.J.Cancer，Cancer Lett.，Mol.Ther.Nucleic Acids，Ann.Surg.，Diabetes Care.等杂志。上述研究得到了多项国家自然科学基金的资助。

原文链接：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-021-02229-6